영양소와 인슐린 작용 1- 근육

지난 포스팅들에서는 탄수화물, 단백질, 지방 등의 영양소를 섭취하였을 때, 인슐린 분비가 각각의 영양소에 의해 어떻게 조절되는지 살펴보았는데요.

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인슐린 분비뿐만 아니라 2형 당뇨병의 주요 원인 중 하나는 인슐린 저항성이라고 합니다. 인슐린 저항성이란, 인슐린이 표적 장기에서 역할을 제대로 못 하는 것을 의미하는데요. 즉, 아무리 인슐린 분비가 잘 되어도, 근육과 같은 표적 장기에서 인슐린이 작용을 못 한다면, 포도당이 흡수되지 못해 고혈당이 생기게 되는 것이지요. 그런데, 인슐린이 표적 장기에 작용할 때도 우리가 섭취한 영양소가 큰 역할을 한다고 합니다. 이번 포스팅에서는 주요 표적 장기 중 하나인 근육에 인슐린이 작용할 때 영양소가 어떻게 관여하는지 알아보도록 하겠습니다.

 

포도당 대사에서 근육의 중요성

근육은 포도당 대사에 주요한 역할을 하며, 전신 인슐린 자극 포도당 흡수의 75%를 담당합니다. 근육의 유지는 삶의 질과 수명과 관련된 중요한 요소입니다. 근육 세포의 다양한 기능은 화학적 및 기계적 자극에 의해 변화될 수 있는데, 포도당 항상성 및 인슐린 신호 전달도 이에 중요한 역할을 합니다. 1형과 2형 당뇨병 모두에서 골격근 세포는 단백질 합성과 분해 사이의 불균형이 일어나 근섬유 단백질 분해와 근육 소모가 증가해 있으며, 당화 최종 산물(glycated end product) 및 혈관 합병증도 동반된다고 합니다.

 

근육에서의 인슐린 작용 기전

췌장의 베타 세포에서 혈류로 분비된 인슐린은 표적 조직에서 막단백질인 인슐린 수용체(insulin receptor)에 결합하여 동화 작용(anabolic effect)을 시작합니다. 동화 작용이란 에너지 저장과 함께 생물체의 복잡한 분자를 단순한 분자로부터 합성하는 것을 말합니다. 인슐린 수용체는 두 개의 사슬 서브 유닛(α-와 β-사슬)으로 구성된 헤테로테트라머의 카이네이스 수용체(heterotetrameric tyrosine kinase receptor)이며, 성장 인자 수용체 계열(growth factor receptor family)에 속합니다 (그림 1). 인슐린이 인슐린 수용체에 결합하면, 인슐린 수용체의 자가 인산화(autophosphorylation)와 인슐린 수용체 기질(insulin receptor substrate)로 알려진 세포 내 단백질의 활성화가 촉진됩니다. 13가지 이상의 IRS가 있지만, IRS1과 IRS2가 다양한 종류의 세포에 널리 분포하고, 주로 근육 조직에서 활성화되기 때문에 두 가지에 더 집중하도록 하겠습니다. IRS1과 IRS2는 포스포이노시타이드 3-카이네이스(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)를 인산화시키는데, IRS1의 작용이 더 큰 것으로 알려져 있고, 이후 세포 내 경로를 통해 3-포스포이노시타이드 의존성 단백질 카이네이스 1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDK1)의 활성화가 일어납니다. 이는 단백질 카이네이스 B(protein kinase B, PKB/Akt) 및 비정형 PKC(atypical PKC, aPKC)를 이동 및 활성화하는데, Akt에는 세 가지 아이소폼(isoform)이 있지만, Akt2가 인슐린 민감성 조직에 가장 많은 아이소폼으로, Akt2가 포도당 수송체인 GLUT4를 세포막으로 이동시켜 혈류로부터 근육 세포 내로 포도당의 흡수를 증가시킵니다 (그림 1).

 

근육의 단백질 합성

골격근에서의 단백질 합성은 Akt 신호에 매우 민감하게 반응하며 일어나는데, Akt 이후에 mTOR, 글리코겐 합성 효소 카이네이스 3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)과 같은 여러 인자를 통해 글리코겐 합성이 증가합니다. 세포 실험에서 성장인자(growth factor)에 노출된 근섬유가 더 비대해지는 것을 관찰할 수 있었는데, 이는 Akt/mTOR의 하류 경로가 자극되어 GSK3 활성을 약화시킴으로써 일어나는 현상임이 밝혀졌습니다. 여러 서브 유닛들로 이루어진 eIF2, eIF4F와 같은 많은 개시 인자 복합체(initiation factor complexes)는 mTOR 경로에 의해 활성화되거나, 포도당 수송 및 저장에 의해 일어나는 세포 부피의 증가에 의해 간접적으로 활성화되기도 합니다. 이러한 경로들은 세포 외부의 영양소, 특히 류신과 같은 아미노산에 의해서도 활성화될 수 있다고 합니다. 또, 글루타민 가용성이 mTOR 복합체 1(mTORC1) 활성화 경로를 조절하는 중요한 단계임이 보고되었는데, mTORC1은 정상 및 질병 상태 모두에서 세포의 크기와 조직 질량을 조절하는 주요 조절 인자이며, 골격근에서 mTORC1이 활성화되면 근육 내 아미노산 수송 증가 및 단백질 합성이 증가합니다.

골격근 아미노산 수송은 L-형(Na⁺-비의존적), A-형(Na⁺-의존적), 양성자 결합 아미노산 수송체(protone-coupled amino acid transporter, PAT-형) 및 양이온성 아미노산 수송체(cationic amino acid transporter, CAT-형)와 같은 수송체를 통해 일어납니다. 인슐린 및 기타 성장 인자에 의해 활성화되는 mTORC1이 활성화되면, L- 및 A-형 수송체 활성도 증가합니다. mTORC1은 또한 진핵 개시 인자 번역 복합체(eukaryotic initiation factor translation complexes)를 통해 세포 성장에 직접적인 영향을 미치는 S6K1을 인산화 및 활성화하여 단백질 합성이 촉진됩니다. 반면, AMPK는 AMP가 더 많을 때, 즉 세포 내 에너지 수준이 낮을 때 활성화되면 카이네이스로써, PI3K-Akt-mTOR-S6K1 캐스케이드에 의해 매개되는 동화 작용 신호를 방해하여 단백질 합성과 같은 에너지가 필요한 과정을 약화해 단백질 합성을 억제합니다. 이와 같은 작용을 통해 포도당과 아미노산 가용성이 근육 단백질 합성에 대한 인슐린 효과에 영향을 미치게 됩니다 (그림 1).

그림 1. 근육에서의 인슐린 작용 기전 및 단백질 합성 촉진

*출처: Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120.

 

글루타민의 보호 작용

근육에서 내장 조직으로의 아미노산 유출이 늘어나면, 가지 사슬 아미노산(branched chain amino acid, BCAA)의 혈중 수치와 요소 생산이 현저하게 증가합니다. 반면, γ-아미노 부틸산(γ-aminobutyric acid, GABA), 아르기닌 및 글루타민과 같은 일부 아미노산의 혈중 및 근육 농도는 질병의 단계와 상관없이 인슐린 저항성이나 당뇨병이 있다면 모두 감소해 있다고 합니다. 또한, 2형 당뇨병 환자의 근육에서 아질산염(nitrite)과 질산염(nitrate) 수치가 낮음을 관찰하였는데, 이것이 인슐린 저항성을 증가시키고, 일부 근육 소모에 기여할 수 있다고 합니다. 당뇨병 환자에서는 비정상적인 세포의 산화 환원 상태와 높은 염증 프로필도 관찰되는데, 이는 JNK의 활성화를 유도하여 인슐린 신호 전달 장애를 더욱 촉진합니다.

트리 펩티드 글루타티온(tripeptide glutathione, GSH, L-γ-glutamyl-Lcysteinylglycine)은 세포 대사 과정에서 산화 스트레스 및 염증 감소를 포함한 많은 보호 기능을 하는 가장 중요한 비효소성 용해성 세포 내 항산화제입니다. GSH를 새롭게 합성하기 위해서는 글루탐산의 중간 전구체인 글루타민이 필요합니다. 또한 글루타민은 글루코사민 경로의 활성화와 eIF2의 인산화를 통해 HSP90인 열충격 단백질(heat shock protein, HSP)의 활성을 조절할 수 있습니다. 이뿐만 아니라 글루타민은 HSP70, BCL2 발현 및 GSH 함량을 증가시킬 수 있으며, 이는 염증성 사이토카인인 TNFα 및 IL1β에 의한 손상이나 염증을 감소시킬 수 있습니다. TNFα 및 IL1β는 부분적으로 활성산소종의 하나인 산화질소(nitric oxide, NO)를 생성하여 세포를 손상하거나 염증을 일으킨다고 합니다. HSP 계열은 샤페론(chaperone)으로 작동하며, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)을 통해 산화되거나 분해된 것처럼 손상된 단백질을 복구시키거나 완전히 분해함으로써 단백질의 품질을 관리하는 역할을 합니다.

 

참고문헌

Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120.