지방과 인슐린 분비

탄수화물과 단백질뿐만 아니라 지방도 인슐린 분비와 밀접한 연관이 있다고 하는데요. 특히, 당뇨 환자들은 합병증으로 고지혈증도 조심해야 하므로, 지방이 인슐린 분비를 어떻게 조절하는지에 대한 이해가 중요하겠습니다. 앞선 포스팅을 아직 안 보셨다면 아래 링크를 따라가시고요! 자, 그럼 지방과 인슐린 분비 공부해 볼까요?

 

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[인슐린은 어떻게 분비될까?]

[탄수화물과 인슐린 분비]

[단백질과 인슐린 분비]

 

지방 대사와 인슐린 분비

지방과 비에스테르화 지방산(non-esterified fatty acid, NEFA)은 인슐린 분비에 중요하지만, 보통 이상지질혈증과 관련된 세포 외의 지방 수치의 증가는 인슐린 저항성과 베타 세포 기능 부전, 2형 당뇨병과 밀접한 관련이 있습니다. 공복 혹은 끼니를 거르면, 지방은 미토콘드리아(mitochondria)에서 β-산화(β-oxidation)를 통해 대사되어 ATP를 생성합니다. 지방이 미토콘드리아로 들어가는 과정에는 수많은 효소와 셔틀 기전이 관여합니다. 세포질의 비에스테르화 지방산(NEFA)은 먼저 아실-CoA 합성효소(Acyl-CoA synthase, ACS)에 의해 긴 사슬 아실-CoA(long chain acyl-CoA, LC-CoA)로 변환됩니다. 그 후 카르니틴 팔미토일 전달 효소 1 및 2(carnitine palmitoyltransferases 1 and 2, CPT1 및 CPT2)의 작용으로 미토콘드리아기질로 이동되고, 산화되어 CO₂, NADH, FADH₂를 생성하고, 결국 ATP를 생성합니다 (그림 1). 췌장의 베타 세포에서는, 영양분이 충분히 존재할 때, NEFA는 세 가지의 다른 대사 신호 전달 기전으로 인슐린 분비에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 '삼지창 모델(trident model)'은 TCA/malonyl-CoA metabolic signaling, GL/NEFA cycling과 GPR(G-protein coupled receptors)의 직접적 활성화입니다 (그림 2).

그림 1. 베타 세포에서의 지방산 대사 모식도

*출처: Diabetologia. 2003 Oct;46(10):1297-312.

 

TCA/말로닐-CoA 대사 (TCA/malonyl-CoA metabolism)

CPT 활성과 TCA/말로닐-CoA 대사는 β-산화의 조절과 밀접한 관련이 있습니다. 탄수화물이 NEFA보다 많을 때, malonyl-CoA에 의해 CPT가 직접 억제되는데, 말로닐-CoA는 아세틸-CoA 카르복실레이스(acetyl-CoA carboxylase, ACC)에 의해 TCA 사이클의 중간 산물인 시트르산(citrate)으로부터 생성됩니다. CPT가 억제되면 β-산화에 의해 지방이 이용되지 못하므로, 세포질에 지방이 축적되어 인슐린 분비를 촉진할 수 있는데 그 기전은 다음과 같습니다. 1) 조절 이온 채널 단백질의 활성을 변화시키고, 2) Ca²⁺ 유입을 증가시키며, 3) LC-CoA 및 다이아실글리세롤(diacylglycerol, DAG)과 같은 인슐린 자극성 지질을 생성하고, 4) 세포막과 인슐린 소포의 상호작용을 증가시켜 인슐린 분비를 증가시킬 수 있습니다.

NEFA 대사의 또 다른 중요한 인자는 AMP-활성 단백질 카이네이스(AMP-activated protein kinase, AMPK)입니다. AMPK는 세포 에너지 상태에 민감하여 AMP:ATP 비율이 높을 때 활성이 증가하여, ACC를 억제하고, 말로닐-CoA 탈카복실화 효소(malonyl-CoA decarboxylase, MCD) 활성을 증가시켜, 말로닐 CoA를 감소시키고, 그 결과 β-산화를 촉진합니다. 그런데 영양분이 충분하여 ATP가 많이 생성되면, AMP:ATP 비율이 감소하고, AMPK의 활성은 감소, 그 결과 지방의 β-산화 역시 감소하여, 세포질에 지방이 축적될 것입니다.

 

GL/NEFA 사이클링 (GL/NEFA cycling)

베타 세포에서 글리세롤 지질/비에스테르화 지방산(glycerolipid/non-esterified fatty acid, GL/NEFA) 사이클 역시 인슐린 엑소사이토시스에 영향을 미치며, 포도당과 NEFA 대사의 융합 지점으로 작용합니다. 세포 내로 유입된 포도당의 25% 정도로부터 생성된 글리세롤-3-인산(glycerol-3-phosphate, Gly-3-P)과 지방 분해를 통해 생성된 비에스테르화지방산(NEFA), 글리세롤 지질(GL), 긴 사슬 아실-CoA(LC-CoA) 혈당이 증가하였을 때, 인슐린 분비 반응을 더욱 증폭시킵니다. NEFA가 있을 때 포도당이 들어오면, 베타 세포에서는 NEFA 에스테르화(esterification)와 지방 분해가 동시에 일어날 수 있지만, β-산화는 억제된다고 합니다. 이를 통해 인슐린 소포를 만들거나 엑소사이토시스를 도와주는 인슐린 자극성 지질 신호 전달 분자(insulinotropic lipid signaling molecule)를 제공하는 것입니다. 구체적으로, DAG와 LC-CoA는 MUNC13, 시냅토솜 관련 단백질 25(synaptosomal-associated protein 25, SNAP25), 시냅토태그민과 같은 주요 소포 프라이밍 및 도킹 단백질의 엑소사이토시스 기능을 촉진함과 동시에 PKC 활성에 의한 신호 전달을 조절합니다. GL/NEFA 사이클의 주요 이점은 포도당을 Gly-3-P로 전환하는 것이 베타 세포를 보호하고 과도한 산화 대사로부터 포도당 유래의 탄소를 이탈시키는 것입니다. 또한 TCA 사이클과 산화 과정과 독립적인 인슐린 분비의 보충적 대안 기전을 제공한다는 것입니다.

G-단백질 결합 수용체(GPR)를 통한 인슐린 분비 조절 

지방은 또한 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor, GPR)의 활성화를 통해 인슐린 분비를 증가시키는데, 베타 세포에 GPR이 매우 높게 발현된다고 합니다. GPR40(FFAR1), GPR41(FFAR3), GPR119와 GPR120(FFAR4)은 베타 세포 생리에 있어 매우 중요하며, 이들의 발현을 감소시켰을 때 NEFA 유도성 인슐린 분비가 감소함이 보고되었습니다. NEFA에 의한 GPR 활성화는 소포체(endoplasmic reticulum, ER)로부터 Ca2+을 방출시켜 인슐린 분비를 증폭시키는 것으로 생각되며, 포도당 매개에 의한 L형 칼슘 채널(L-type Ca2+ channel)의 활성화에 의존하는 것으로 보입니다. 실제로, 연구개발 중인 GPR 작용제(agonist) 중 하나는 2형 당뇨병 환자에서 HbA1c 수치를 감소시키고, 저혈당 증상을 개선하는 것으로 보고되었습니다. 또한, 비만한 쥐 모델에 ω3 지방산을 식이 보충하였을 때, 인슐린 민감성과 항염 효과가 증가했다는 보고가 있으며, 이는 ω3 지방산과 GPR120과의 상호 작용에 의해 촉진되는 것으로 보입니다.

그림 2. 영양소에 의한 인슐린 분비 자극 모식도

*출처: Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120

 

 

이처럼 지방은 인슐린 분비를 촉진하기도 하지만, 고혈당과 함께 고지혈증이 만성적으로 지속되면, 베타 세포를 손상시킨다고 합니다. 2형 당뇨병과 당뇨 전단계 환자들이 식단 조절을 잘해야 하는 이유이지요. 다음 포스팅에서는 고지혈이 어떻게 베타 세포의 세포 사멸을 유도하는지 그 기전에 대해 알아보도록 하겠습니다.

 

참고문헌

Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120.

Diabetologia. 2003 Oct;46(10):1297-312.