인슐린은 어떻게 분비될까? (인슐린 분비 기전)

2형 당뇨병이 진행될수록 췌장의 베타 세포가 기능을 못 하거나, 사멸하여 인슐린 분비량이 감소한다고 합니다. 당뇨 전 단계에서도 인슐린이 요구량에 비해 충분히 분비되지 못해서 혈당 조절에 장애가 생기는데요. 즉, 혈당 조절 장애를 개선하기 위해 인슐린 분비를 적절한 수준으로 증가시키는 것도 한 가지 방법일 것입니다. 실제로 인슐린 분비를 증가시키거나 베타 세포의 기능을 향상시키는 치료제 개발 연구도 진행되고 있습니다. 이번 포스팅에서는 이처럼 당뇨병을 이해하는 데 중요한 인슐린 분비에 대해 알아보겠습니다.

 

인슐린 분비 기전

인슐린 분비는 두 단계로 일어납니다(그림 1). 첫 번째 단계는 초기 5~10분에 일어나는 비교적 낮은 인슐린 피크로 ATP 민감성 K⁺ 채널(K⁺_ATP-sensative channels)에 의존적인 포도당 자극성 인슐린 분비가 일어납니다. 두 번째 단계는 30~60분이 넘는 훨씬 더 지속적이고 많은 양의 인슐린이 분비되는 단계로 K⁺_ATP-비의존적인 포도당 자극성 인슐린 분비에 의해 조절됩니다. 따라서 두 번째 단계는 대사 자극과 인슐린 분비의 연동이 더 중요한 조절 인자라고 할 수 있겠습니다.

그림 1. 베타 세포 인슐린 분비의 두 단계.

*출처: Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120

 

K⁺_ATP 의존적인 포도당 자극성 인슐린 분비(K_ATP-dependent glucose-stimulated insulin secretion(GSIS))

인슐린은 엑소사이토시스(exocytosis)를 통해 분비되는데, 인슐린 분비는 많은 인자가 관여하여 매우 정교하게 조절되는 과정입니다. 우리 몸의 주요 에너지원인 탄수화물이 가장 작은 단위인 포도당으로 소화되어 흡수되며, 포도당은 주요 인슐린 분비 촉진 물질입니다. 전통적인 인슐린 분비 촉진 모델은 베타 세포 내에서 포도당 대사 증가에 따른 세포 내 ATP:ADP 비율 증가에 기반을 두고 있습니다. 이 과정을 간략히 살펴보겠습니다. 포도당은 베타 세포의 GLUT1 수송체를 통해 세포 내로 들어옵니다. 베타 세포 내로 들어온 포도당은 해당 과정(glycolytic pathway)과 미토콘드리아에서 일어나는 TCA 사이클(tricarboxylic acid cycle)에 이용되어 ATP를 만들어냅니다. 그 결과 ATP:ADP 비율이 증가하고, ATP 민감성 K⁺ 채널(K⁺_ATP-sensative channels)에 ATP가 작용하여 채널을 닫게 됩니다. 이에 따라 세포막 탈분극이 일어나, 전압 개폐 칼슘 채널(voltage-gated Ca²⁺ channels)이 열려, 세포 외부의 칼슘이 세포 내로 들어옵니다. 칼슘은 세포막 근처에 위치한, 인슐린을 포함하고 있는 소포(vesicle)들의 분비 준비 풀(readily releasable pool)을 세포막과 융합시킴으로써 엑소사이토시스를 일으켜 인슐린이 분비됩니다. 

K⁺_ATP 비의존적인 포도당 자극성 인슐린 분비(K_ATP-independent GSIS)

포도당 섭취 후 30~60분경에 더 지속적이고 많은 양의 인슐린을 분비하는 두 번째 단계로, TCA 사이클에서 나오는 중간 산물에 의해 시작됩니다. 또한, 이와 관련된 산물들, PKC(phospholipase C/protein kinase C) 신호 전달, 세포 내 지방 레벨의 변화, cAMP 레벨의 증가 등이 종합적으로 세포 내 Ca²⁺을 증가시켜서 엑소사이토시스를 통해 인슐린을 분비합니다. 이 외에도 많은 연동(커플링) 인자들이 K⁺_ATP 비의존적인 포도당 자극성 인슐린 분비를 촉진한다고 알려져 있는데, 그 예로 NAPH, NADH, 글루탐산(glutamate), malonyl-CoA 등이 있습니다.

 

인슐린 분비 기전 모식도

* 출처: Trends Endocrinol Metab. 2023 Feb;34(2):119-130. 의 그림을 약간 변형하였습니다.

 

이처럼 영양소의 대사 산물과 인슐린 분비는 밀접한 관련이 있기 때문에, 베타 세포 내의 영양소 대사는 인슐린 조절에 매우 중요한 역할을 한다고 할 수 있겠습니다. 실제로 2형 당뇨병 환자에서 관찰되는 높은 포도당과 지방 레벨은 만성적으로 인슐린 분비에 영향을 준다고 하는데요. 다음 포스팅에서는 우리가 섭취하는 영양소가 인슐린 분비에 미치는 영향에 대해 자세히 알아보도록 하겠습니다.

 

참고문헌

Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120

Current Diabetes Reviews, Volume 9, Number 1, 2013, pp. 25-53(29)

J Diabetes Investig. 2013 Nov 27; 4(6): 511–516.

Trends Endocrinol Metab. 2023 Feb;34(2):119-130.