고지혈증과 베타 세포

포도당뿐만 아니라 지방도 인슐린 분비를 촉진할 수 있다는 것, 지난 포스팅에서 공부하셨나요? 하. 지. 만!! 고지혈증은 반대로 인슐린 분비를 억제할 수도 있다는 것, 더 나아가서 베타 세포에 너무너무 해롭다는 점 알고 계셨나요? 이번 포스팅에서는 고혈당과 고지혈이 베타 세포를 어떻게 병들고 죽게 하는지 살펴보도록 하겠습니다.

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고지혈의 인슐린 분비 억제 기전

위에서 비에스테르화 지방산(NEFA)이 인슐린 분비를 촉진할 수 있다는 것을 살펴보았는데요. NEFA의 인슐린 자극 효과는 지질 유형, 포화 정도, 탄소 사슬의 길이, 일시적 혹은 만성적으로 노출되었는지 여부에 따라 달라진다고 합니다. 세포 실험을 통해, 포화 지방산(saturated NEFA)인 팔미트산(palmitic acid)과 스테아르산(stearic acid)을 만성적으로 노출했을 때 포도당 자극성 인슐린 분비가 줄어든 반면, 불포화지방산인 올레산(oleic acid) 또는 아라키돈산(arachidonic acid)은 인슐린 분비를 증가시킨다는 것이 밝혀졌습니다. 그러나 베타 세포가 장기간 고지혈에 노출되면, 포도당의 산화(glucose oxidation)가 감소합니다. 그 결과 ATP가 효과적으로 생성되지 못해 AMP:ATP 비율이 증가하여 AMPK 활성이 증가하는데, 이는 지방산의 산화를 촉진하고, 지방산 합성과 NEFA 매개로 촉진된 인슐린 분비는 억제합니다. 즉, AMPK는 인슐린 분비 감소라는 대가를 치르는 대신, 지방산의 산화를 촉진하여 세포로 유입되는 지방의 독성 효과를 피할 수 있게 합니다. 베타 세포에서 장기간 고지혈 노출에 의한 포도당 산화의 감소는 다음과 같은 이유 때문으로 생각되고 있습니다. 고지혈로 세포 내의 지방이 증가하여 NEFA의 β-산화가 증가하어, NADH 생성이 증가하고, 피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase)의 활성이 억제되면, 피루브산의 아세틸-CoA(acetyl-CoA)로 전환이 감소하여 TCA cycle로 포도당의 대사산물이 들어가지 못하기 때문입니다. 이 과정은 고혈당과 고지혈이 함께 나타날 때 특히 중요하며, 잠재적으로 포도당-지방 독성에 기여합니다.

만약 AMPK 활성이 억제된다면, 지방이 세포질에 축적될 것이고, 이는 ER 스트레스 및 세라마이드(ceramide) 형성을 유도함으로써 지방 독성을 촉진할 것입니다. 연구에 따르면, 만성 팔미트산 노출은 베타 세포의 ER 모양을 손상시키고, ER 내부의 Ca2+ 수치를 감소시키며, NEFA 에스테르화를 증가시켜 ER의 처리/수송 기능을 손상시켜, 궁극적으로 ER 스트레스를 유발한다고 합니다. 또한, 정확한 프로-아폽토시스(pro-apoptosis) 기전은 완전히 이해되지 않았지만, 세라마이드는 베타 세포 및 췌장의 랑게르한스섬에 독성이 있어, 세포사멸을 일으키는 것으로 알려져 있습니다.

 

만성적 지방 노출에 의한 베타 세포의 손상

특히 고혈당일 때, 만성적인 세포 내 지방의 축적은 베타 세포를 매우 손상시킬 수 있는데요. 그 이유는 TCA 대사산물의 회전율 증가, 전자전달계의 활성 증가, ER 스트레스 증가에 의해 활성 산소(reactive oxygen species, ROS)가 과도하게 생성되기 때문입니다. 지나치게 많은 활성 산소는 주요 염증 반응 경로를 활성화하는데, NFκB(nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells)와 JNK(c-Jun NH2-terminal kinase) 신호 전달 경로가 포함됩니다. 염증 반응은 1형 당뇨병뿐만 아니라 2형 당뇨병에서도 베타 세포의 기능 장애를 촉진하는 주요 원인으로 받아들여지고 있습니다. 1형 및 2형 당뇨병에서 췌장 랑게르한스섬의 염증성 병태 생리학은 면역 세포 침투, 세포 사멸, 사이토카인(cytokine)이나 IL1β, TNFα, 렙틴(leptin)과 같은 아디포카인(adipokine)의 높은 발현, 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(islet amyloid polypeptide, IAPP)에 의한 아밀로이드 침전물(amyloid deposits) 등으로 특징지어집니다. IAPP는 90%가량의 2형 당뇨병 환자의 사후 조직에서 발견되었고, 세포실험을 통해 IAPP 올리고머(oligomer)가 면역 세포인 수지상 세포(dendritic cell)와 대식세포(macrophage)에서 IL1β의 생성을 활성화하고 유도할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 또 다른 연구에서는 세라마이드가 고지방 식단 그룹에서 대식세포의 IL1β의 생성을 촉진할 수 있음을 보고하였고, NEFA가 조혈세포(haematopoietic cell)에서 NLRP3 인플라마솜(inflammasome)을 활성화하여 인슐린 저항성을 유도한다는 보고도 있었습니다. 인플라마솜은 IL1β와 IL18을 미성숙 구조에서 활성, 성숙 상태로 만들어주는 단백질 복합체인데, 대식세포의 인플라마솜 활성화는 포도당과 지방산 대사에 모두 의존한다는 것이 밝혀졌습니다. 골수 유래 대식세포에서 NLRP3 인플라마좀의 완전한 IAPP 매개 '프라이밍'을 위해서는 포도당과 2형 당뇨병에서 증가하여 있는 최소 변형 LDL(minimally modified LDL, mmLDL)이 모두 필요하다는 사실이 관찰되었는데, 여기에는 TLR4와의 상호작용이 중요하게 생각됩니다. 이는 영양소 대사가 랑게르한스섬 염증과 췌장 베타 세포의 세포 사멸을 매개하는 데 중요한 기능을 한다는 것을 시사합니다.

 

지난 포스팅부터 지금까지 지방이 인슐린 분비와 베타 세포에 미치는 영향에 대해 알아보았습니다. 영양소가 베타 세포에 미치는 영향은 복잡하지만, 포도당과 비에스테르화 지방산(NEFA) 수치의 상승이 염증, 비만 및 2형 당뇨병의 중요한 위험 인자임은 분명합니다. 즉, 튀김과 같은 음식은 탄수화물과 지방을 함께 섭취할 수 있는 음식이니 지양해야 할 것 같습니다.

당뇨병의 진행에는 베타 세포의 기능뿐만 아니라, 인슐린이 작용하는 표적 장기에 영양소가 너무 많거나, 인슐린이 많거나, 높은 인슐린 저항성 등도 큰 영향을 미칩니다. 따라서, 다음 포스팅에서는 인슐린이 근육, 간과 같은 표적 장기에서 어떻게 작용하는지 살펴보도록 하겠습니다.

 

참고문헌

Journal of Endocrinology (2014) 221, R105-R120.

Clin Biochem Rev. 2012 May; 33(2): 35–47.