인슐린 저항성 왜 생길까? - 1

 

당뇨병의 주요 원인은 인슐린 저항성으로 알려져 있는데요. 요즘은 당뇨병뿐만 아니라 당뇨 전단계 진단을 받은 사람이 급격히 증가하고 있고, 젊은층의 발병이 증가하고 있는만큼, 인슐린 저항성에 대해 알고, 대비하는 것이 중요합니다.

 

지난 포스팅 [인슐린 저항성이란?]에서는 인슐린 저항성이 무엇인지와 핵심 분자적 기전에 대해 알아보았는데요. 이번에는 "우리의 생활습관과 연관지을 수 있는" 더 깊은 분자적 기전에 대해 알아보도록 하겠습니다.

 

이소성 지방과 PKC

보통 지방이 축적되지 않아야 할 근육 및 간에 축적된 지방을 이소성 지방(ectopic lipid)이라고 부르는데요. 이처럼 잘못 축적된 지방은 근육이나 간의 디아실글리세롤(diacylglycerol, DAG) 수치를 증가시켜, 단백질 카이네이스 C(protein kinase C, PKC) 계열의 활성화를 유도하여, 인슐린 저항성을 일으킵니다 (근육은 PKCθ, 간에서는 PKCδ 와 PKCε). 이는 PKC가 IRS(insulin receptor substrate, 인슐린 수용체 기질)의 세린 잔기를 인산화하기 때문인데요.

그림 1. 지방의 인슐린 저항성 유도 기전 모식도

*출처: Drug Discov Today. 2005 Summer; 2(2): 105-110.

 

지난 포스팅에서 알아본 바와 같이, IRS 세린 잔기의 인산화는 인슐린 신호 경로의 스위치를 끈 것과 같기 때문에 인슐린 저항성을 일으키게 되는 것입니다. 실제로 비만이나 2형 당뇨병 환자에서 근육과 간의 PKC가 증가한 것이 관찰되었습니다. 또한, 비만 및 2형 당뇨병 동물 모델에서 조직의 세라마이드(ceramide)가 증가함이 관찰되었는데, 세라마이드 역시 인슐린 저항성을 증가시킵니다. DAG와 세라마이드는 지방산 사슬의 길이 및 세포 내부의 위치에 따라 인슐린 저항성을 촉진하는 역할이 다를 수 있다고 합니다. 칼로리 제한 또는 티아졸리딘디온(thiazolidinediones; rosiglitazone(아반디아), and pioglitazone(액토스))과 같은 인슐린 감수성을 개선하는 많은 치료법도 이소성 지질 함량과 조직 DAG 함량을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다.

 

 

미토콘드리아 기능 장애

비만, 2형 당뇨병 및 대사 증후군이 있는 사람들은 간, 근육, 지방 조직, 심지어 시상하부와 같은 뇌에서도 미토콘드리아의 기능 장애가 관찰됩니다. 미토콘드리아는 세포의 에너지를 만들어주는 에너지 공장인데, 미토콘드리아의 밀도 자체가 줄어들거나, 에너지를 만드는 시스템인 산화적 인산화 시스템(oxidative phosphorylation system) 구성 요소가 비정상적으로 발현되면, 미토콘드리아의 기능 장애가 생기게 됩니다. 미토콘드리아의 기능 장애는 다양한 방식으로 인슐린 저항성에 기여합니다. 지방 조직에서는 강력한 인슐린 민감성 아디포카인(adipokine)인 아디포넥틴(adiponectin)의 분비 장애와 연관되어 있습니다. 다른 조직에서는 미토콘드리아 기능 장애가 활성 산소를 증가시켜, 산화 환원 민감성 세린 카이네이스 (redox senstivie serine kinase)를 활성화하고, 그 결과 IRS 단백질의 세린 잔기를 인산화하여 인슐린 저항성을 유도합니다. 미토콘드리아의 기능 장애가 인슐린 저항성의 원인인지 결과인지는 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. 하지만, 미토콘드리아가 제대로 기능을 하지 못하면, 미토콘드리아의 지방산 산화 기능도 감소하므로, 이소성 지방 축적으로 인한 인슐린 저항성 촉진 과정에 관여하는 중요한 악화 요인이라고 할 수 있겠습니다.

 

이 외에도 염증과 소포체(entoplasmic reticulum, ER) 스트레스 역시 인슐린 저항성에 기여한다고 알려져 있는데요. 다음 포스팅에서 이 두가지에 대해 자세히 알아보도록 하겠습니다.

 

 

참고문헌

Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 23;1:15019.

Drug Discov Today. 2005 Summer; 2(2): 105-110.