인슐린 저항성 왜 생길까? -2 (염증과 인슐린 저항성)

 

요즘 인슐린 저항성에 대한 과학적인 포스팅을 올리고 있는데요. 아직 안 보셨다면, 인슐린 저항성의 기전과 원인에 대한 포스팅도 함께 보신 후 이번 포스팅을 보시면, 더 도움이 되실 것 같습니다.

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[인슐린 저항성이란?]

[인슐린 저항성 왜 생길까? - 지방과 인슐린 저항성]

 

 

활성 산소, 항산화제, 염증..건강 채널에서 이런 이야기 많이 들어보셨지요? 염증이 실제로 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 잘 알려져 있는데요. 오늘은 염증과 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스가 어떻게 인슐린 저항성을 일으키는지에 대해 깊이 있게 알아보겠습니다.

 

 

염증

전신 염증은 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 잘 알려져 있는데요. 인슐린 저항성이 있는 사람이나 실험 동물의 지방 조직, 간, 혈청에서 IL-6, TNF와 같은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 수치와 대식 세포 및 기타 염증 세포의 수가 증가한 것이 관찰되었습니다. 염증성 사이토카인은 하위 경로의 카이네이스(kinase)를 활성화함으로써 인슐린 저항성을 유도하게 되는데요. 대표적으로 IκB 카이네이스-β(IKKβ)와 JUN amino-terminal kinase 1(JNK1 또는 MAPK8), p38 MAPK 등의 카이네이스를 활성화시켜 IRS 단백질의 세린 잔기를 인산화시키며, 사이토카인 신호 억제제(suppressors of cytokine signalling, SOCS)의 생성을 촉진하여 IRS 단백질의 기능을 저해합니다. (IRS 단백질의 세린 인산화는 인슐린 저항성의 핵심 기전이지요! 아직 모르신다면, 지난포스팅을 꼭 확인해주세요!) 실제로 IKKβ-nuclear factor-κB (NF-κB) 경로를 억제하였을 때, 동물 모델의 인슐린 감수성이 개선되었고, 미약하지만 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절이 개선되었다고 합니다.

 

 

다음은 염증성 면역 세포에 대해 살펴보겠습니다. 지방 조직으로의 대식 세포(macrophage) 침윤은 인슐린 저항성의 핵심적인 측면이라고 하는데요. 염증성 M1 대식세포 (pro-inflammatory M1 macrophage)와 T helper 1 (T_H1), T_H17, CD8⁺ T 세포와 같은 염증성 면역 세포의 수가 증가하고, 저염증 세포인 M2 대식세포, 조절 T 세포(regulatory T cells, T_Reg cells), T_H2 세포의 수가 감소하는 것이 특징입니다. 염증은 주로 지방 조직과 간에서 발생하는데요. 지방 조직에 염증성 대식 세포가 들어오면, 지방 분해를 자극하고, IL-6 수치를 증가시켜 간의 포도당 신생합성을 촉진하며, 간 인슐린 저항성을 유발합니다. 이러한 염증 유발 세포 자체도 인슐린에 반응하는 것으로 알려져 있고, 이러한 세포들의 인슐린 수용체를 녹아웃하였을 때 비만으로 인한 염증과 전신 인슐린 저항성을 예방할 수 있었다는 동물 실험 결과도 보고되었습니다.

앞에서도 자주 언급되었지만, 과도한 지방이 염증을 유발할 수 있다고 하는데요. 그 이유에 대해 알아보겠습니다. 지질 대사의 변화는 톨 유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs)를 활성화하여 염증에 영향을 미칠 수 있습니다. TLR는 면역 반응에 중요한 수용체로 주로 우리 몸 외부의 것을 인지하는 역할을 하는데요. 그 중 TLR4는 선천성 면역 반응의 중요한 구성 요소인데, 지방산에 의해 활성화되기도 합니다. 즉, 체내에 유리 지방산 (free fatty acid, FFA)가 증가하면, IKK와 JNK의 활성을 증가시켜서, IRS 단백질의 세린 인산화를 유도하여, 인슐린 저항성을 유발하게 되는 것이지요.

 

 

소포체 스트레스(ER stress)와 펼쳐진 단백질 반응(UPR)

소포체(ER)는 단백질 합성과 접힘(folding)을 담당하는 세포 내 소기관입니다. 단백질 합성이 증가되거나 정상적인 활성이 방해되면, ER의 수요와 용량 사이에 불균형이 일어나 ER 스트레스와 펼쳐진 단백질 반응(unfolded protein response, UPR)이 유발됩니다. 그 결과 세포는 IRE1α, PRKR-like ER kinase (PERK, EIF2AK3라고도 함), ATF6α153 등 세 가지 신호 경로를 활성화하여 UPR 반응을 줄이고, ER 스트레스도 줄이게 됩니다. 그러나 비만, 고지혈증, 2형 당뇨병과 같은 병리 생리학적 상태에서는 PERK와 IRE1α의 인산화가 증가하고, X box-binding protein 1(XBP1)의 스플라이싱이 증가하며, JNK가 활성화되어 UPR이 해소되지 못하여, ER 스트레스가 증폭됩니다. 체중 감량 및 ER 스트레스를 감소시키는 화학적 샤페론(chaperone)의 투여는 UPR 활성화 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 분자적 기전의 관점으로 볼 때, UPR은 IRE1α 의존적 JNK 활성화를 통해 인슐린 저항성을 유발하는 것으로 생각됩니다. 비만에서 ER 스트레스가 발생하는 이유가 확실하지는 않지만, 높은 지방산 수치가 ER 스트레스를 유발하고 UPR을 활성화할 수 있다는 보고가 있습니다.

 

 

비만과 ER 스트레스 사이의 또 다른 연관성은 포유류 라파마이신 표적 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 신호 경로입니다. mTOR은 세포 기능 조절에 매우 광범위하게 관여하는데, mTORC1과 mTORC2라는 두가지 복합체로 구분할 수 있습니다. mTORC1 경로 활성화가 증가하면, 인슐린에 의해 유도된 IRS 단백질의 티로신 인산화가 감소하고, IRS의 분해가 증가됨으로써 인슐린 신호 경로가 차단됩니다. 또한, PI3K의 p85α 조절 서브유닛이 XBP1와 상호작용하여, XBP1의 핵으로의 이동을 촉진하여 ER 스트레스 반응을 시작하게 한다는 것이 보고되었습니다.

인슐린 저항성 기전 모식도

 

이번 포스팅을 통해 지방이 염증과 ER 스트레스를 유도하여 인슐린 저항성을 증가시킨다는 것을 알 수 있었는데요. 염증을 줄이는 영양제나 건강 식품을 섭취하는 것도 중요하지만, 무엇보다 지방 섭취를 줄이는 건강한 식단과 운동을 통해 체중을 감량하는 것이 중요하다는 것을 엿볼 수 있는 자료였습니다. 다음 포스팅에서는 당뇨 합병증에 대해 과학적으로 자세히 알아보도록 하겠습니다.

 

 

 

참고문헌

Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 23;1:15019.